Desvendando um regenerador secreto de células nervosas

Assim como uma lagartixa que regenera sua cauda cortada, nosso sistema nervoso periférico sabe como regenerar os ramos de suas células após uma lesão. Infelizmente, as células do nosso sistema nervoso central - nosso cérebro e medula espinhal - são muito mais limitadas quando se trata de regeneração.

De acordo com doenças que levam à degeneração e morte dos neurônios cerebrais, como o Alzheimer, Parkinson e ELA (esclerose lateral amiotrófica), são irreversíveis e incuráveis. Então, o que é que o sistema nervoso periférico, que conecta nosso cérebro e medula espinhal a outros órgãos, tem que lhe dá o poder de se regenerar tão prontamente?

Em um novo estudo, pesquisadores do Instituto Weizmann de Ciência descobriram que uma proteína, previamente conhecida por ser expressa apenas durante o desenvolvimento embrionário, desempenha um papel fundamental na regeneração de neurônios adultos no sistema nervoso periférico.

Quando células embrionárias se diferenciam em células nervosas adultas, os níveis de uma proteína chamada PTBP1 diminuem abruptamente, e essa queda é considerada fundamental para sua transformação em neurônios. Estudos anteriores até mostraram que, ao completar o processo de diferenciação, os neurônios adultos no sistema nervoso central param de produzir PTBP1.

Nos últimos anos, essas descobertas inspiraram grupos de pesquisa a tentar replicar o processo em laboratório, reduzindo o nível de PTBP1 em células que não são neurônios, na tentativa de transformá-las em neurônios adultos. A esperança era que essa abordagem pudesse ser usada para criar novos neurônios nos cérebros de pessoas com doenças neurodegenerativas.

Mas, para surpresa de todos, agora se descobriu que a proteína PTBP1 não é expressa exclusivamente em células embrionárias indiferenciadas; ela também é expressa em neurônios adultos do sistema nervoso periférico. Essa é a descoberta de um novo estudo liderado pela pesquisadora pós-doutoranda Dra. Stefanie Alber e pelo estudante de doutorado Pierluigi Di Matteo no laboratório do Prof. Mike Fainzilber, nos Departamentos de Ciências Biomoleculares e Neurociência Molecular do Instituto Weizmann.

Os pesquisadores fizeram sua descoberta completamente por acaso, enquanto estudavam processos no nervo ciático de camundongos, que percorre a perna até o pé. O objetivo original do estudo era localizar as moléculas que regulam a produção de uma proteína completamente diferente, a KPNB1, uma "van de correio" responsável por entregar a maioria das mensagens das ramificações distantes do neurônio ao núcleo. Entre suas outras funções, a KPNB1 é responsável por informar o núcleo quando uma extensão nervosa está danificada, para que a célula possa iniciar sua regeneração. Mas antes que as vans de correio KPNB1 possam começar a entregar mensagens das ramificações nervosas ao núcleo, moléculas mensageiras de RNA contendo instruções para a fabricação dessas vans devem ser enviadas na direção oposta, do núcleo às ramificações.

No caminho para seu destino, ou quando chegam, outras moléculas podem se ligar ao mensageiro RNA, acelerando ou desacelerando-o e, assim, controlando quantas vans de correio são produzidas e em que taxa. A descoberta surpreendente do novo estudo foi que a PTBP1 não está presente apenas em células adultas, mas também se liga extremamente bem ao RNA mensageiro da van de correio. Mas como a PTBP1 impacta a função e regeneração dos neurônios - se é que impacta?

Para responder a essa pergunta, os pesquisadores estudaram a resposta dos neurônios a uma lesão. Eles descobriram que três dias após a lesão, os níveis de PTBP1 na célula começaram a aumentar, atingindo o nível mais alto após uma semana. Os cientistas também observaram que, à medida que esses níveis aumentavam, as células nas ramificações nervosas começavam a se regenerar. Uma sequência das moléculas de RNA mensageiro ligadas à PTBP1 após uma lesão revelou que a proteína se ligava não apenas às moléculas de RNA da van de correio, mas também às moléculas de RNA que codificam outras proteínas que desempenham papéis na regeneração das células nervosas.

Uma dessas proteínas era a RHOA, uma importante molécula de controle tanto no processo de diferenciação quanto na regeneração celular, que age como um interruptor "desligado" que inibe o crescimento celular.

Para continuar investigando o papel da PTBP1 em células adultas, os pesquisadores a silenciaram nessas células, usando engenharia genética. Como resultado, houve uma redução na regeneração de células nervosas envolvidas na transmissão de sensações de dor no sistema nervoso periférico. A equipe também descobriu que o silenciamento da expressão de PTBP1 aumentava a sensibilidade a estímulos mecânicos e ao calor.

Para obter uma compreensão mais profunda de como a PTBP1 afeta a regeneração neuronal, os pesquisadores observaram como ela influencia o interruptor "desligado" RHOA. Eles descobriram que a PTBP1 reprime a produção desse interruptor de controle nas ramificações das células nervosas, permitindo-lhes crescer e se regenerar. Todas essas descobertas sugerem que a produção de PTBP1 em células nervosas periféricas apoia sua regeneração eficiente, ao contrário da situação em neurônios do sistema nervoso central.

"Dezenas de milhões de pessoas em todo o mundo têm doenças que levam à degeneração e morte de neurônios cerebrais", diz Fainzilber. "Para entender por que o sistema nervoso central falha em suas tentativas de regeneração após uma lesão, primeiro temos que entender a regeneração bem-sucedida do sistema nervoso periférico. Nosso novo estudo identificou uma proteína chave no processo de regeneração de neurônios periféricos. Agora podemos continuar a examinar se e como ela limita as capacidades regenerativas do sistema nervoso central."

A pesquisa foi publicada na revista Science Advances.

Fontes:

Stefanie Alber et al, PTBP1 regulates injury responses and sensory pathways in adult peripheral neurons, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adi0286. www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adi0286

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Editora: Associação Americana para o Avanço da Ciência (American Association for the Advancement of Science)

História: 2015-presente

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